近日，北京中医药大学生命科学学院李晓骄阳教授课题组在Journal of Advanced Research杂志（综合性期刊1区TOP）上发表题为 “Senkyunolide A interrupts TRAF6-HDAC3 interaction to epigenetically suppress c-MYC and attenuate cholestatic liver injury”的研究性文章。该成果聚焦胆汁淤积性肝损伤，结合组学分析、化合物合成及分子生物学等技术手段，阐明川芎中主要活性成分洋川芎内酯A（SenA）的保护作用及表观遗传调控机制。李晓骄阳教授为该文章的通讯作者，课题组毕业博士李雅静为第一作者。

课题组多年来聚焦川芎提取物及代表性成分的抗肝纤维化及肝损伤作用研究，并取得系列研究成果。川芎具有活血行气、祛风止痛的功效，可用于治疗胸痹心痛及肝郁气滞等病。川芎主要包含生物碱、酚酸及苯酞类活性成分，其中洋川芎内酯A为川芎代表性苯酞类成分。胆汁淤积性肝病是多种肝胆类疾病的共同病理特征，但目前仍缺乏有效的治疗手段。本研究通过CHIP-qPCR、Co-IP、胆管细胞转录组测序及化合物变构合成等方法证明：（1）SenA可有效抑制BDL引起的小鼠体内肝损伤及胆管细胞异常增殖及TCA诱导的胆管反应；（2）SenA通过抑制c-MYC及下游LncH19、Let-7a及Lin28a减轻胆管细胞异常增殖；（3）SenA中羰基可结合TRAF6中Arg483位点，破坏TRAF6与HDAC3结合，从而降低了HDAC3泛素化，增加HDAC3与c-MYC启动子区域结合，最终导致组蛋白去乙酰化及c-MYC转录抑制。

通过结合病理染色、转录组学技术及多种分子生物学实验，研究人员发现SenA可显著修复BDL引起的胆管反应及胶原堆积，随后提取干预后小鼠原代胆管细胞进行RNA测序后初步明确了SenA对胆管细胞增殖及细胞周期的抑制作用。同时，在人源胆管细胞HIBEC中观察到SenA可下调c-Myc、Let7a、Lin28a及Cdk2等增殖相关基因的表达水平。研究人员通过对转录数据中差异表达基因的关键靶点深入分析，聚焦在c-Myc转录调控的组蛋白乙酰化通路并进行深入探索。机制研究表明，SenA可通过恢复组蛋白去乙酰化酶活性调节H3K9ac，且其主要作用靶点为HDAC3。进一步研究表明，TRAF6可与HDAC3形成复合物并引起HDAC3泛素化，而SenA与TRAF6的结合恰可破坏TRAF6-HDAC3复合物。研究人员随后通过SPR、MST、Co-IP等多种分子生物学手段及药物合成方法明确了TRAF6的Arg483与TRAF6的羰基结合。

SenA改善胆汁淤积性肝损伤的机制模式图

该研究成果为李晓骄阳团队川芎系列研究的又一阶段性成果，是多年学术积淀的体现。本研究通过环环相扣的溯源分析与实验验证，明确了SenA对c-Myc启动子区域组蛋白乙酰化H3K9ac的调控后寻找其上游的关键酶HDAC3，并进一步明确SenA通过与TRAF6结合破坏TRAF6-HDAC3复合物。最终，通过化合物变构、蛋白变构等手段验证TRAF6 Arg483与SenA羰基形成氢键，揭开SenA表观遗传调控H3K9ac的神秘面纱，为中药及其活性成分的作用机制研究提供了参考范式。

Journal of Advanced Research（ISSN：2090-1232，e-ISSSN：2090-1224）位列综合性期刊1区TOP，该期刊专注基础科学、生物医学等相关领域，旨在通过在上述领域发表原创、高质量的研究文章，为全球的医学应用研究做出贡献。