关于2012年度国家科学技术奖北京中医药大学候选项目的公示 （第一批）
关于2012年度国家科学技术奖
北京中医药大学候选项目的公示（第一批）
由教育部、北京市奖励办公室推荐我校2012年度国家科学技术奖工作已组织完成。现将北京中医药大学候选项目予以公示。
一、 由教育部推荐
项目名称：病证结合动物模型制备方法与应用
主要完成单位（前三个）：北京中医药大学
上海中医药大学
北大世佳科技开发有限公司
主要完成人（前三名）：王伟，王庆国，郭淑贞
项目简介：
本成果来源于国家"973计划"课题"血瘀证的蛋白质组学与家系研究" （编号：2003CB517105）。
项目基于1）证候是疾病发生发展到某阶段病理生理整体反应状态的概括；2）同种疾病之所以形成不同的证候，主要原因有三：致病因素不同，体质、遗传因素不同，疾病发展阶段的不同，据此形成了病证结合动物模型的“三维”造模方法，通过1089例冠心病、1205例糖尿病、3086只大鼠、186只小型猪各自20周7万余次的全面动态观察与反复的实验验证，成功的制备了6种病证结合动物模型，并将该模型应用于证候的生物学基础研究和4种中药新药临床前药理药效学评价。
主要技术要点：
1.首次建立了大鼠、小型猪宏观表征指标体系与采集方法，形成了行业技术标准发布。
2.首次提出了病证结合动物模型的“三维”造模方法：其中包括模型制备方法的“三维”：同一疾病以不同的造模方法模拟不同的致病因素；同一疾病以动物品系的不同模拟“体质遗传因素的不同”；同一疾病以模型动物造模后的不同时间段模拟疾病发展不同阶段。模型证候属性评价方法的“三维”：以临床证候诊断为依据，以动物宏观表征组合、微观生物学指标组合和方剂反证三个维度评价的方法。1）比较了不同种属不同造模方法病证结合动物模型的内在差异性与适用度，对比构建了Amroid缩窄环小型猪左冠脉前降支放置与大鼠左冠脉主干近端结扎方式的心肌缺血模型，以及同品系大鼠不同致病因素的糖尿病大鼠气阴两虚证、阴虚内热证模型。2）建立了以临床证候诊断标准为基础的宏观表征、生物学指标特征组合以及药物反证相结合的"三维"动物证候辨识方法：表征层面首次建立了小型猪的表征观察量表，修订、完善了大鼠表征采集表与操作规程，利用变量聚类分析方法提取了表征特征组合模式，并采用Farward和Backward logistic技术，首次制定了量化的证候积分量表；生物学指标层面，构建了证候整合22种算法的证候数据挖掘软件平台，通过"文本挖掘-实验验证-数据挖掘"的方法，提取了临床理化指标的证候特征组合模式。
3. 以上述模型为工具，与临床研究相结合，利用组学与生物信息学等方法，重点研究了冠心病血瘀证、气虚血瘀证的生物学基础，通过同病异证、同证异象等多个层面的比较，揭示出其关键节点及相互作用网络，建立了以疾病、证候积分、生物学指标等三个维度组成的中药药效评价体系，完成了冠心康胶囊等4个复方的临床前药效学评价，凸显出中药复方在改善证候、主要症状方面的特色优势。
4. 针对证候数据复杂性的特点，提出了新的方法学体系，从三方面进行了研究：文本挖掘与数据挖掘技术挖掘了证候生物学基础；新的无监督算法（复杂系统熵聚类等）用于临床和动物表征组合的关联规律与等效转化；新的有监督算法（基于ttest的Adaboost算法等）实现临床和动物证候的微观指标特征模式的挖掘及其等效转化，并建立了8个冠心病气虚、血瘀等证候相关的生物学指标模式，成功实现了临床与基础的有效转化。如以TNF-a、NO组成的决策树模式对临床和小型猪血瘀证的诊断准确率均超过80%以上。
发表论文132篇，其中14篇SCI，13篇EI，发明专利10项，专著1本，行业标准1项，所建立的病证结合动物模型包括模型的制备与证候属性的评价方法已在中医基础研究及中药新药研发中广泛应用。
他人评价、引用以及鉴定或验收情况：
经973课题验收专家组鉴定该课题成果为全面认识证候的本质及其发生发展的规律提供了实验依据，同时为证候生物学基础研究探索了可行的思路和方法，均具有很强的创新性。教育部科学技术成果鉴定证书（[教NP2010] 第003号）鉴定意见：该课题在血瘀证等相关证候的动物模型制作方法、评价标准和生物学基础研究中取得了新的突破性进展，研究成果均为原创性成果，创新性极强， 在国内乃至国外该领域均处于领先水平，对证候动物模型和生物学基础研究具有示范意义，在行业内产生了广泛的影响。
推动相关领域或行业科技进步的作用：
本课题构建了冠心病/糖尿病6种病证结合动物模型，建立了病证结合动物模型的三维制备与证候属性的三维判定法，提取了宏观体征、理化指标的生物学特征模式，揭示了证候相关的病理生理过程，为全面认识证候的本质及其发生发展的规律提供了实验依据，将有助于提高中医药防治多种重大疾病的诊疗水平，为新药研发提示新的治疗环节。相应平台技术的推广应用，对研发更多疾病的稳定、公认的病证结合动物模型有重大的应用价值，对阐明中医理论的科学内涵、提高中医特色的中药新药临床前研发水平、促进中医药的现代化和国际化意义重大。
应用情况与取得的经济、社会效益：
本课题创立的对动物模型进行动态证候属性判别的病证结合的动物模型制备方法、“三维”动物证候属性判别方法和相应的动物宏观表征采集规范，目前已被中日友好医院、河南省中医院、湖北省中医院、广州市中医院等临床与科研院所应用于糖尿病脾阴虚证、冠心病痰瘀互结证等的病证结合动物模型的研究和相关的中药新药研究。本课题组构建的小型猪心肌缺血血瘀证、大鼠心肌缺血气虚血瘀证等病证结合动物模型已被其他机构应用于中药药效的评价以及中药新药的研发。如2010年立项的中医基础理论973专项项目《基于“肝藏血主疏泄”的脏象理论研究”》已将该成果作为构建肝藏血主疏泄功能异常状态动物模型的平台技术。
立项背景与任务来源：
本成果来源于国家"973计划"课题"血瘀证的蛋白质组学与家系研究" （编号：2003CB517105）。 目前，中药临床前的药效学实验大多采用西医的疾病动物模型，药效只以疾病的疗效指标作为标准进行评价。证候是中医诊断和治疗的核心，是中药干预的对象。因此，中药临床前药效学评价理应体现中医证候的特征，而复制能充分体现中医证候特征的动物模型是准确反映中药药效的前提。目前，中药新药研发采用的是单纯的西医疾病模型，缺乏公认的既能体现中医证候特征又能反映西医疾病属性的动物模型，导致中药药效评价的不全面、不准确或副作用的出现。动物证候属性的判定是构建病证结合动物模型的核心环节，以往根据病因推测、完全依赖表征或个别理化指标判定、以方测证等评价方法都受到了质疑，而公认的动物证候评价方法的缺乏严重制约了病证结合动物模型的研究。此外，中药新药临床前药效学评价主要依据西医疾病疗效指标，不能全面反映中药的治疗特色，而基于病证结合动物模型的疗效评价可以全面反映中药的疗效。因此，病证结合动物模型的研发与证候属性判定关键技术的建立不仅能够为证候的生物学基础提供工具，而且能为反映中医特色的中药药理药效学评价提供规范的平台。
主要发现点或发明点或创新点：
1.首次提出了病证结合动物模型的“三维”造模方法，模型制备的“三维”是指通过对不同致病因素及其组合导致相同疾病动物模型的比较，不同动物品系或相同品系的不同个体的相同疾病动物模型的比较、相同疾病模型不同阶段的比较，模拟形成同一疾病不同证候的三个主要因素，即：致病因素、体质遗传因素、疾病不同阶段的因素等；证候属性判定的“三维”指以临床的中西医疾病与证候诊断为依据、宏观表征与微观指标相结合、数据挖掘为桥梁，在宏观表征、微观指标的特征组合模式、方剂反证等三个维度进行证候属性判定的病证结合动物模型的方法。
2.首次建立了系统全面的大鼠、小型猪宏观表征指标体系及指标的采集方法，制定了全面、系统的宏观表征观察量表。
3.采用小型猪Ameriod缩窄环左冠状动脉前降支放置与大鼠左冠脉主干近端结扎的方法制备与评价了小型猪心肌缺血血瘀证、气虚血瘀证、大鼠心肌缺血心气虚证、气虚血瘀证，采用高脂喂养合并腹腔注射链脲佐菌素发制备与评价了糖尿病气阴两虚、阴虚内热证等病证结合的动物模型，并进行了4个中药新药的药效药理评价。
4.首次采用生物信息学方法如：Farward和Backward logistic回归等数据挖掘相结合的方法，制定了症状积分量表与证候积分量表。
5.采用无标记定量蛋白质组学（label-free）等蛋白质组学分析方法结合多种生化分析、病理学研究方法，以冠心病心肌缺血与糖尿病为切入点，揭示了证候相关病理环节的关键节点及相互作用网络，阐明了冠心病血瘀证与炎症反应的关系密切，气虚血瘀证则以NADH介导的能量代谢异常更为突出，首次发现了单纯缺血导致血脂紊乱的现象。
6. 针对动物证候模型建立及其病证结合生物学基础数据特点，从三个方面提出了证候动物模型建立适宜的方法学体系：提出把文本挖掘技术与数据挖掘技术相结合用于挖掘证候生物学基础的方法学体系；提出了一类新的无监督算法（复杂系统熵聚类等）用于临床和动物宏观表征组合的关联规律与等效转化；提出了一类新的有监督算法（基于t test的Adaboost算法等）实现临床和动物证候的微观指标的生物学特征模式的挖掘及其等效转化。
评审专家意见：
证候模型是严重制约中医基础理论进展与中药新药研发的重大问题。病证结合动物模型制备和证候属性的判定方法是关键和瓶颈，该项目形成了规范的大鼠、小型猪宏观表征指标体系与采集方法，形成了行业标准发布并推广使用。该项目提出的以临床诊断为依据、宏观与微观相结合、数据挖掘为桥梁、特征模式为补充的证候“三维”造模法：在造模方法上有效模拟了形成同一疾病的三个主要因素，在模型的证候属性判定上既包含了中医特色的宏观体征层面，又涵盖了理化指标、分子层面的研究，并且采用先进的数据挖掘方法进行了临床与动物的有效沟通，是临床证候规范化研究和动物证候辨识方法研究的重要途径。此外，建立了基于生物信息学的客观化证候积分量表的设计与验证工作，为中医证候的客观化与中药复方证候疗效的评价提供了新的工具，并以此为基础，利用组学技术与生物信息学进行了深入的中医证候科学内涵探讨，开辟了证候基础研究的新领域。此外，建立了以证候生物学特征模式发现为目的的一系列数据挖掘方法。该课题研究目标明确，研究手段先进，由中医、中药学、生物信息学等多学科人才团结协作、联合攻关，确保了该项目高质量、高水平的完成。研究团队创新能力强，在病证结合动物模型构建和证候属性评价的方法、证候生物学特征模式研究的策略等多个方面均取得了重要创新，技术难度大，总体技术水平和主要技术经济指标达到了国际先进水平，在行业得到了广泛应用，发表行业标准1个，获得发明专利10项，完成了4种中药新药临床前药理药效评价，取得了显著的社会效益，对推动本领域的科技发展和提高中医药对于人民健康的贡献意义重大。
二、由北京市奖励办公室推荐
项目名称：补肾化痰法治疗阿尔茨海默病及其应用技术
完成单位：北京中医药大学
主要完成人：田金洲,时晶,毕齐,马辛,张新卿,苗迎春,盛树力,张立苹,王蓬文,刘铜华，吕竹,王志良,李晓斌，魏明清
立项依据：我国痴呆患病率和患病人数均居各国之首，AD是最常见的痴呆类型，占所有痴呆60~80%。目前的对症疗法不能延缓疾病的发展，早诊断、早治疗是AD防治的关键。轻度认知损害是AD的早期表现，65岁以上老年人有16~31%患轻度认知损害，其中每年有15%发展为痴呆，是正常老人的10倍；且随时间延长，痴呆转化率越高，2年后34%发展为痴呆，3年后达57%发展为痴呆。然而， 在我国，缺乏中文版操作性诊断标准缺乏，缺乏中医证候分型标准，中医药治疗AD至今缺乏循证医学证据的支持。因此，本研究以AD的应用工具、中医治疗疗效评价等科学问题进行初步研究。
技术创新点：
1. 引进国外先进的记忆量表，建立了中文版的情节记忆损害判断阈值。这项AD早期诊断的关键技术成为我国《轻度认知损害临床研究指导原则》的核心标准。2．在定性诊断基础上引入定量技术，研制了中医证候量化诊断标准。这项AD早期分型的关键技术导致了与认知损害相关证候的发现如肾气亏虚和痰浊蒙窍，成为补肾化痰法的重要依据。3. 将西医治疗靶点与中医辨证施治结合，研制了既能减缓AD小鼠发病也能改善轻度认知损害患者记忆功能的补肾化痰法。4.初步揭示了中药治疗阿尔茨海默病的作用机制。
技术经济指标
金思维处方及其制备方法已申请国家发明专利 (公示号：CN
应用推广及效益情况
延迟故事回忆等记忆量表和中医证候量化诊断标准得到了广泛认可和推广应用，包括首发基金联合攻关项目《轻度认知损害中医证候特征及中药干预研究》(2005-SF-I001)4家合作医院(安贞、安定、宣武、东直门)；发表121篇，其中SCI收录40篇，ISTP收录19篇，PubMed收录27篇，被SCI文献引用373次。
对以上公示内容如有异议，请在公布之日起一周内（
联系单位：北京中医药大学科技处
联系电话：010-64286498 13801275097
联系人：葛纫华 刘铜华
北京中医药大学
